El 5 de mayo de 1961 (23 días después que el primer vuelo orbital del cosmonauta soviético Yuri Gagarin), Shepard realizó un vuelo suborbital a bordo de la cápsula de la nave Mercury Redstone 3 (por lo que el entonces premier de la Unión Soviética, Nikita Jrushchov, se mofó del mero «salto de pulga»). A diferencia del vuelo de Gagarin, que fue totalmente automático, Shepard tuvo cierto control sobre su transporte suborbital (en particular en lo referente a su altitud). Debido a este hecho, los estadounidenses lo consideran el primer astronauta de los Estados Unidos (aunque el primer vuelo orbital estadounidense propiamente dicho fue realizado por John Glenn a bordo del Friendship 7 el 20 de febrero de 1962). La nave de Shepard alcanzó una altitud de 187 km, en un vuelo que duró 15 minutos (frente a los 357 km de altitud máxima y 1 hora y 48 minutos de Gagarin).
Shepard interrumpió su carrera durante 10 años debido a que padecía la enfermedad de Ménière, consecuencia de la cual tenía acúfenos, y después de una operación complicada volvió para entrenarse en el programa espacial programa Apolo. En 1971 comandó la misión Apolo 14. Junto a un compañero astronauta, Ed Mitchell, y caminó sobre la Luna durante 9 horas. Shepard también fue la primera persona en jugar al golf sobre la superficie lunar.
A Shepard los acúfenos no le impidieron ser el primer astronauta de los Estados Unidos.
